Сторінка
1

Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 2-ариламшо-2-тіазолін-4-іонів

Дослідження похідних 4-тіазолідону є важливою проблемою сучасної органічної та фармацевтичної хімії. В медичну практику впроваджено стиму­лятори ендогенного інсуліну (троглітазон, піоглітазон), інгібітор альдозоредуктази (епальрестат). Ряд похідних тіазолідину знаходяться на різних стадіях доклінічних та клінічних досліджень як потенційні антитиреоїдні, протиза­пальні, антимікробні, серцево-судинні, тромболітичні засоби. У фармакологічному спектрі зазначених гетероциклів важливе місце займає і протипухлинна активність.

Метою дослідження був пошук структури-лідера (анг. lead-compound) з протипухлинною дією серед похідних 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів. Для синтезу комбінаторної бібліотеки на основі 4-тіазолідонового каркасу (анг. templatе) було використано запропонований.шшиї раніше підхід, що базуєть­ся на використанні 2-карбетоксиметилтіотіазолін-2-ону-4 як вихідної сполу­ки (метод А). Паралельно проведено зустрічний синтез (метод Б) деяких сполук на основі арилтіосечовин.

Для синтезованих 2-ариламінотіазолін-2-онів, які не мають метильного замісника при екзоциклічному атомі азоту, характерна прототропна аміно-імінна таутомерія, причому іміноформа може існувати у вигляді Z- і Е-енантіомерних форм.

Структуру синтезованих сполук, а також існування прототропної аміно-імінної таутомерії для речовин підтверджено методом ПМР-спектроскопії. Зокрема, у спектрах ПМР зазначених сполук спостерігається характерне подвоєння сигналів, яке зумовлено існуванням в розчині динаміч­ної рівноваги зміно- та іміноформ. Співвідношення таутомерів на основі кривої інтегральної інтенсивності становить - 1:1. Сигнал гру­пи NH іміноформи знаходиться в слабшому магнітному полі порівняно з відповідним сигналом аміноформи. Для інших протонів молекул таутомерів спостерігається протилежна картина (сигнали протонів аміноформи знаходять­ся у слабшому магнітному полі).

Біологічні дослідження синтезованих сполук проводились у співпраці з Національним інститутом раку, США (National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA). Прескринінг синтезованих сполук здійснювали на трьох лініях ракових клітин (Вreast, Non-Small Cell Lung, CNS) при одній стандартній кон­центрації речовини (табл.).

Одна із синтезованих сполук успішно пройшла етап прескринінгу. Для зазначеної речовини тотальна мітотична активність на культурі Non-Small Cell Lung становила менше 35 % порівняно з контролем. Сполука була відібра­на для подальшого тестування на 60 лініях пухлинних клітин людини.

Ряд сполук показали помірний ефект. Мітотична активність порівня­но з контролем для хоча б однієї з трьох клітинних ліній не перевищувала 58 %.

Наприкінці слід зазначити, що активність сполук з ОН-групою у положенні арильного радикала 2-ариламінотіазолін-2-онів-4 виша, ніж в аналогічних

Результати прескринінгу синтезованих сполук на протиракову активність

структур з м-положенням групи. Заміна ОН-групи на ОС2Н5 призводить до повної втрати активності. Введення замісників у положення 5 тіазолідинового циклу однозначно сприяє посиленню протипухлинної дії. Серед 5-ізатиніліденпохідних 5-бромізатиніденовий каркас виглядає більш перспективним для пошуку структури-лідера з протипухлинною дією. На активність 5-ариліден-замішених похідних критично впливає характер замісників у фенольному ра­дикалі, що, на наш погляд, потребує більш детального вивчення з допомогою синтезу нових комбінаторних бібліотек. "Ч

СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

АНІЛІДІВ НІТРОЗАМІЩЕНИХ N-ФЕНІЛАНТРАНІЛОВИХ КИСЛОТ

Похідні N-фенілантранiлових кислот (N-ФАК) зарекомендували себе як високоперспективні біологічно активні речовини. Продовжуючи по­шук нових біологічно активних субстанцій серед похідних N-ФАК, здійсни­ли синтез анілідів N-(2'-нітрофеніл) антранілової кислоти (IV а-в), а також заміщених 3,5-динІтро- (IV г-м) та З-нітро-N-фенілантранілових кислот (IV н-р).

Синтез анілінів N-ФАК (IV а-р) здійснено трьома методами амідуванням метилових ефірів (II) відповідних кислот (спосіб А), амідуванням хлорангідридів (III) у середовищі сухого бензолу (спосіб Б) та шляхом безпосередньої дії на N-ФАК (1) тюнілхлоридом або пентахлоридом фосфору без розчинника з подальшим амідуванням ариламшами за одну стадію без виділення хлорангід­ридів (спосіб В).